Proteasas:las tijeras moleculares

proteolytic_enzymes_cover_sm  Las proteasas(EC 3.4) son enzimas proteolíticos que catalizan la rotura hidrolítica de los enlaces peptídicos.Algunas de ellas cortan solamente los enlaces peptídicos adyacentes a residuos aminoacídicos específicos y ,por tanto, fragmentan una cadena polipeptídica de forma predecible y reproducible.Esto permite la secuenciación proteica.

Ciertos enzimas y otras proteínas son regulados mediante la rotura proteolítica de un precursor enzimático.En algunos enzimas es necesaria la escisión de un precursor inactivo llamado zimógeno para formar el enzima activo.Muchos enzimas proteolíticos del estómago y del páncreas se regulan de esta manera.Por eso tienen una gran importancia en la digestión de proteínas.Esta es la razón por la cual las proteínas no deben suministrarse por vía oral ya que serían degradadas por estas proteasas .
229_avi_proteasas_fig_1_deLas proteasas pancreáticas quimotripsina y tripsina se sintetizan inicialmente en forma de quimotripsinógeno y tripsinógeno, respectivamente.La rotura específica provoca cambios de conformación que exponen el sitio activo del enzima.
En concreto,la tripsina solamente cataliza la hidrólisis de aquellos enlaces peptídicos en los que el grupo carbonilo está proporcionado por un residuo de carácter básico,es decir, lisina o arginina,independientemente de la longitud o secuencia de aminoácidos de la cadena.

Dado que este tipo de activación es irreversible,se necesitan de otros mecanismos para inactivar estos enzimas.Las proteasas son inactivadas por proteínas inhibidoras que se fijan muy fuertemente al sitio activo del enzima.

Por este motivo, los enzimas digestivos están altamente regulados.Las tripsinas activadas a su vez activan más tripsinógeno (autocatálisis) y al resto de enzimas(quimotripsinógeno,proelastasa,etc). De manera que sólo una pequeña cantidad de enteropeptidasa procedente del intestino es necesaria para comenzar la reacción. Este mecanismo de activación junto a la presencia del inhibidor pancreático de tripsina que se fija a la tripsina inhibiéndola, evita la autodegradación del páncreas que podría provocar pancreatitis.

Así se pone de manifiesto la principal ventaja de la síntesis en forma de zimógeno:es un mecanismo de control para que la enzima actúe en el lugar adecuado.Otra ventaja es que permite su almacenamiento.
bioquimica2202Tripsina,quimotripsina y elastasa pertenecen al grupo de serín proteasas (EC 3.4.21).Este tipo de proteasas se caracterizan por la presencia de la “triada catalítica”, formada por tres aminoácidos:histidina,aspartato y serina en el sitio catalítico.El nombre se debe a que la serina del centro catalítico participa en la catálisis de la proteólisis en esta categoría de enzimas.

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Imagen de la estructura cristalina determinada por rayos X de la serín proteasa quimotripsina con código en el Protein Data Bank 4CHA.Los tres residuos catalíticos están etiquetados.

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Figura que muestra las semejanzas estructurales entre tripsina,elastasa y quimotripsina.La superposición de la estructuras de la quimiotripsina (azul) sobre la tripsina (amarillo) y la elastasa(verde) muestra el alto grado de similitud.

Aunque estas serín proteasas sean muy similares estructuralmente difieren en su especificidad ya que cortan enlaces peptídicos adyacentes a residuos aminoacídicos de naturaleza distinta.Esto se debe a que sus bolsillos hidrófobicos son ligeramente diferentes.

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Los bolsillos S1 de quimotripsina,tripsina y elastasa.En la determinación de la especificidad de estos enzimas,algunos residuos desempeñan un papel clave.Las cadenas laterales de estos residuos,así como los residuos de serina del centro activo,se muestran en color.

Las proteasas no son las únicas proteínas activadas por proteolisis.En otros casos los precursores reciben el nombre de proproteínas,proenzimas o prohormonas en vez de zimógenos.Un ejemplo es el colágeno del tejido conjuntivo que se sintetiza inicialmente en forma de un precursor soluble,el procolágeno.
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Por otro lado,la coagulación de la sangre está mediada por una complicada cascada de activaciones proteolíticas:la fibrina,proteína de los coágulos sanguíneos,se origina por proteolisis de su proproteína inactiva,el fibrinógeno.La proteasa responsable de la activación de este es la trombina,la cual a su vez se origina por proteolisis de la protrombina.

Otro ejemplo es la insulina,que se sintetiza como preproinsulina.Requiere de dos cortes para dar la proteína funcional:

Sintesis de insulina (A,B,C)Tras el procesamiento proteolítico se obtiene la insulina activa y el péptido C,que tiene valor clínico.

Hasta hace relativamente poco,las proteasas eran principalmente consideradas como proteínas degradadoras de enzimas.Sin embargo,ahora ese punto de vista ha cambiado y se consideran moléculas señalizadoras muy importantes que participan en numerosos procesos vitales.Las vías de señalización por proteasas están estrictamente reguladas y la pérdida de esta regulación puede llevar a patologías como enfermedades cardiovasculares,inflamatorias o neuronales.Bastantes fármacos que actúan sobre proteasas ya están en el mercado y más están en desarrollo.

Las proteínas que constituyen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se sintetizan como precursores en largas cadenas proteicas que deben ser cortadas para dar lugar a los componentes proteicos activos del virus maduro. La proteasa del VIH-1 es la responsable de estos cortes que conllevan a la continuación del ciclo vital del virus.Fármacos inhibidores de esta proteasa ,como el ritonavir, se unen al sitio activo de la proteasa impidiendo su acción, por lo que se inhibe el ciclo vital del VIH.

Finalmente, podemos concluir que las proteasas son hidrolasas que degradan enlaces peptídicos, con un papel fundamental en el funcionamiento normal del organismo y que alteraciones en su regulación provocan enfermedades.

Sofía Lei Zhang

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